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奥希替尼耐药原因总结,附10大耐药处理方案
浏览次数:131 日期:2020-04-30 小编:碧康制药

  自奥希替尼上市以来,火速席卷国内EGFR+非小细胞肺癌患者一线、二线治疗市场。2019 ESMO公布了奥希替尼一线治疗的生存时间38.6个月,创造了史上肺癌单药最长的总生存记录,同时也创造了最长的无进展生存(PFS)记录,18.9个月。对于既往一代二代TKI耐药后T790M+非小细胞肺癌患者的二线治疗,1+3或2+3的PFS也可达到26个月以上。奥希替尼无疑成为EGFR突变肺癌的必选药物。那另一个问题也随之而来,奥希替尼耐药了怎么办?

  解决耐药首先要明确耐药原因。

  近日,著名杂志Lung cancer发表了来自法国真实临床的奥希替尼耐药患者的原因分析,一起来看一下都有哪些因素会导致耐药,这些因素各自发生的比例占多少,以此借鉴,作为国内患友耐药处理依据。同时小编汇总了目前出现的十大耐药处理方法,为大家从因到果,讲个透彻!

  这项法国的回顾性研究由9个研究中心参与,纳入226例患者。其中219例(97%)接受奥希替尼用于≥二线治疗。研究结果简要显示:

  1.奥希替尼真实临床疗效:

  客观缓解率为52%,颅内缓解率为56%。颅内有效率还是很猛。中位PFS为9.5个月,中位OS为24个月。

  2.耐药原因分析:

  150例(66%)患者肿瘤进展,73例患者可提供肿瘤标本。13%患者出现C797S突变,11%患者出现MET扩增,以上两项为最常见的耐药机制。5例(9%)患者出现组织学改变,转化为其他类型的肺癌特别是小细胞肺癌。对于T790M+患者,68%患者丧失了T790M突变。总体耐药突变的主因与AURA3研究的分析结果相似(获得性耐药突变 21%、MET扩增19%为主要原因),但检出比例相对少一些。

  AURA3奥希替尼耐药原因分析

  3.后续治疗情况:

  肿瘤进展后,中位PFS和中位OS分别为6.0个月和15.1个月。进展后继续服用奥希替尼,中位PFS和OS将延长。

  这项真实世界研究证实了奥希替尼二线治疗晚期EGFR+NSCLC患者的疗效,耐药后最常见的分子改变为C797S突变和MET扩增,与经典的AURA3研究结果一致。针对不同的耐药机制,可以选择对应的治疗方案,甚至还有近些年研究出新颖的靶向免疫方案。借法国的这项回顾性研究,抛砖引玉。

  方案一:C797S突变,各类EGFR-TKI和单抗联合解决

  AURA3研究中,奥希替尼耐药后的C797X突变最为常见,占15%,甚至所有C797X突变都为顺式突变。顺式突变和反式突变的治疗选择不同。

  C797S反式突变:1代+3代

  T790M突变和C797S突变同时出现,位于相对面的染色体上,治疗方法上采用1代TKI联合奥希替尼治疗。

  真实案例介绍:上海胸科医院的陆舜教授在JTO杂志上发表了反式突变的国内个案,一例42岁女性肺腺癌19Del患者在多线耐药后(厄洛替尼、化疗),T790M阳性用奥希替尼治疗。3年后耐药出现C797S及T790M共突变,反式结构,用1代+3代治疗,同时联合贝伐单抗,维持了8个月。

  C797S顺式突变:布加替尼+西妥昔单抗

  T790M和C797S同时出现,且位于同一染色体上,可用布加替尼联合西妥昔单抗(爱必妥)治疗,有国内案例报道。

  一例肺腺癌女性62岁患者,先后进行了化疗、吉非替尼、厄洛替尼治疗,耐药后,出现T790M突变,用奥希替尼治疗。8个月后再次进展,发现T790M-C797S顺式突变,使用布加替尼(90mg/日)和西妥昔单抗(600mg/月),稳定控制。

  方案二:MET扩增,奥希替尼联合MET的TKI靶药

  MET扩增为奥希替尼另一项常见的耐药原因,约占20%左右。对此目前处理方式比较明确,采用奥希替尼联合MET抑制剂方式即可成功克服,相关成功研究及案例报道都比较多。

  奥希替尼联合沃利替尼,DCR达69%

  在一项1b期研究中,对于奥希替尼进展后MET扩增患者,采用奥希替尼+沃利替尼治疗。有效率ORR为25%,DCR为69%,DOR为9.7个月。

  个案报道:

  联药成功减小病灶,后线治疗依然有效

  一例女性患者,44岁,IV期肺腺癌,EGFR 21-L858R阳性,吉非替尼耐药后出现T790M突变,换奥希替尼,19个月后疾病进展。基因检测L858R突变、T790M突变及MET扩增阳性,遂用克唑替尼联合奥希替尼治疗,肺病灶达部分缓解(PR),并且腹膜后淋巴结及右肾上腺病灶减小了90%!同时,疼痛、疲乏及水肿等症状缓解,体能改善。3个月后又出现病灶增大,基因检测发现4个新的MET突变(D1228N/H、Y1230H及D1231Y),患者改用卡博替尼+奥希替尼,一周内症状改善,肺病灶减小。

  除了C797S及MET扩增,部分患者在奥希替尼耐药后会出现其他旁路激活,可以用相应的联合治疗方案,临床案例报道中都有一定的疗效。

  方案三:小细胞肺癌转化,奥希替尼联合EP化疗

  常规方案:

  奥希替尼联合EP化疗

  小细胞肺癌转化也是奥希替尼耐药中的一大机制,对于此类人群,治疗方案可以联合EP这样的小细胞肺癌化疗方案,患者群中碰到过多次这样的患者,对症用药后效果不错。

  最新研究:

  奥希替尼轮换治疗

  还有一种奥希替尼轮换理论。一例女性患者,61岁,晚期肺腺癌伴脑转,L858R阳性,先后使用吉非替尼、厄洛替尼、化疗,阿法替尼治疗了4.2年。患者的右胸膜转移灶测得T790M突变(组织为腺癌),但发现右横膈膜附近的胸膜肿瘤转化成小细胞肺癌。患者使用奥希替尼及化疗(卡铂+伊立替康)轮换治疗,在一处病灶发生进展后立即切换另一方案。

  临床前研究:

  奥希替尼联合BCL2抑制剂

  临床前研究显示,SCLC转化细胞株对BCL-2家族抑制剂敏感。奥希替尼联合BCL2抑制剂有望进入临床进行验证。

  方案四:局部进展,继续奥希替尼+局部处理转移病灶

  奥希替尼耐药后,还需要看进展模式。遇到以下三种情况,最新NCCN指南推荐可以考虑根治性局部治疗(如立体定向放疗或手术),同时继续使用奥希替尼:

  ①无症状进展;②有症状的脑转移(配合脑转移处理,如全脑放疗、培美曲赛、替莫唑胺、鞘内注射等);③有症状的全身性(颅外)孤立病灶。

  方案五:EGFR-TKI联合抗血管药物阿帕替尼/安罗替尼

  奥希替尼耐药后,总有患者无合适的耐药突变,也不考虑化疗,用药方案非常有限。2019WCLC大会公布了一项阿帕替尼联合奥希替尼治疗奥希替尼耐药的EGFR突变NSCLC的研究结果,摆脱了无药可用的窘境,同时无化疗方案提高了患者的依从性。

  奥希替尼联合阿帕替尼治疗奥希替尼耐药,DCR为73.9%

  研究招募对奥希替尼耐药的EGFR突变阳性NSCLC患者,给予阿帕替尼(250mg/d)联合奥希替尼(80 mg/d)治疗。共有23例患者入组接受阿帕替尼+奥希替尼治疗,ORR(客观有效率)为8.7%(2例),DCR(疾病控制率)为73.9%(17例)。截至末次随访,17例患者(73.9%)出现疾病进展,另外6例患者(26.1%)仍在接受联合治疗,中位PFS为4.0个月(95%CI =2.4-5.5个月)。有6例患者接受了至少6个月的联合治疗,其中4例仍在治疗当中。

  国内真实案例:

  1代TKI耐药后加上阿帕替尼,部分缓解

  还有真实案例报道,66岁女性,晚期肺腺癌EGFR19del阳性,使用埃克替尼125mg,tid治疗,达到SD。10个月后,出现多发骨转移,遂在埃克替尼基础上加用阿帕替尼250mg/天治疗。三个月后,CT显示肿瘤缩小达到部分缓解(PR),PFS目前已经超过4个月,出现2-3级口腔溃疡。

  因此1/3代EGFR-TKI耐药的患者,可以通过原方案基础上添加阿帕替尼获益。阿帕替尼和EGFR-TKI双口服解救耐药的组合,不但有效,而且使用方便,能够大幅提高患者的生活质量和依从性。

  方案六:EGFR-TKI联合EGFR单抗西妥昔单抗/耐昔妥珠单抗

  专家指出,在TKI失效的情况下,可通过靶向不同的EGFR途径来逆转。因此EGFR-TKI联合EGFR单抗研究火热,并且有优异结果公布。

  奥希替尼联合耐昔妥珠单抗

  治疗T790M/C797S共突变的ORR达50%

  1期研究共纳入了55例TKI耐药后的EGFR突变患者,用奥希替尼+耐昔妥珠单抗治疗。结果显示,该方案治疗3代TKI进展的总ORR为13%,其中T790M/C797S共突变患者的ORR为50%。

  阿法替尼联合西妥昔单抗

  T790M突变/不突变均能获益

  在另一项Ib期临床研究中,分析阿法替尼联合西妥昔单抗治疗EGFR-TKI耐药NSCLC的疗效,发现T790M阳性和T790M阴性患者的PFS无统计学差异(4.8月vs4.6月,P=0.643),有效率也无统计学差异(35%vs25%,P=0.341)。NCCN指南的注脚处对该方案也有所提及。

  方案七:PD-1联合抗血管药物阿帕替尼/安罗替尼

  这种方案目前在公众面前出现的频率越来越高,满足当今的无化疗趋势。比如2019ASCO公布的卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗NSCLC,虽然主要用于无基因突变患者,对于靶向化疗多线耐药的基因突变患者也是值得一试的。

  国内真实案例:

  国产PD1+阿帕替尼四线用药,3个月PR

  患者邹MF,女,55岁,2018年1月临床诊断:肺腺癌 IV期 EGFR L858R突变。

  一线:吉非替尼1个月获部分缓解,治疗第3个月评价:疾病进展(2018-05~2018-08,最佳疗效评价PR)。PFS≈3个月。肿瘤组织二次活检,基因检测:未检测到T790M突变。

  二线:试用奥希替尼 2个月,疾病进展(PD)。

  三线:培美曲塞+奈达铂×4(2018-10 ~ 2019-01,最佳疗效评价PR),PFS≈3个月。

  四线:国产PD-1单抗 200mg q3w + 阿帕替尼 0.25g qd po×5 (2019-01 ~ 2019-04,最佳疗效评价PR),PFS>5个月。

  在治疗过程中均未出现明显不良反应。应用PD1抗体后,患者自觉体力和食欲等均有明显改善。

  方案八:PD-1联合化疗

  对于靶药耐药后的患者若用含铂双药化疗,中位无进展生存期PFS只有4~5个月。而免疫单药治疗EGFR突变患者的疗效不佳。两组联合是否能产生1+1>2的效果?

  特瑞普利单抗联合化疗治疗EGFR耐药患者,ORR为50%

  2019WCLC,周彩存教授报道了联合应用特瑞普利单抗和化疗药物培美曲塞、卡铂治疗EGFR+NSCLC的研究结果,研究纳入40例患者,客观缓解率(ORR)为50%,疾病控制率(DCR)达到87.5%;中位缓解持续时间(DoR)7.0个月;整体人群的中位无进展生存期(PFS)为7.0个月。亚组分析看到PD-L1阳性患者,ORR为60%,中位PFS达到8.2个月。相比既往单纯化疗30%左右的ORR和4个月左右的PFS,免疫联合化疗治疗能起到协同作用,使疗效大大提高。目前III期试验筹划开展中。

  方案九:新出EGFR新型靶向药,可解决奥希耐药

  HER3靶点新药U3-1402挽救EGFR耐药,控制率100%!

  在57%-67%的EGFR突变患者中都发现到了不同水平的HER3(ERBB3)表达。对此研发了新药U3-1402。I期临床研究中纳入了EGFR突变的晚期NSCLC患者接受U3-1402治疗。这些患者都在既往接受EGFR-TKI(包括1/2代TKI及奥希替尼)之后疾病进展。

  结果表明,在能够接受评估的16名患者中,所有患者的肿瘤都有减小,中位减小比例为29%,DCR达到100%!重点是,U3-14-2对EGFR-TKI耐药后继发的不同通路激活(包括C797S、HER2、CDK4)都有疗效。

  EGFR及cMET双抗JNJ-372治疗耐药患者有效率达30%

  新药JNJ-372为EGFR及cMET双抗。I期研究纳入了108例经治的EGFR突变(包括敏感突变、20ins及其他罕见突变)晚期NSCLC患者,接受JNJ-372治疗。

  结果亮眼,在后线治疗中,ORR达到了30%之高,并且疗效遍及各种EGFR亚型。这些患者包括C797S突变,MET扩增,既往对奥希替尼耐药。

  方案十:调整体内细胞群类型分布,化疗后再挑战奥希替尼

  在无靶药可用的情况下,奥希替尼耐药患者理论上都应积极转归化疗。有研究发现,化疗能使患者对靶向药再次敏感。一项研究回顾性分析了17例EGFR19/21合并T790M突变患者,奥希替尼再挑战的既往中位治疗线数为5,再挑战奥希替尼(15例可评估疗效)的ORR为33%,DCR为73%。另外的两例患者使用奥希替尼治疗癌性脑膜炎(由肿瘤脑转移引起),其中1例得到了显著的头痛及恶心等症状缓解。


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