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新发现:肠道细菌可影响肝癌肿瘤
浏览次数:128 日期:2020-05-09 小编:碧康制药

  科学家发现了肠道细菌和肝脏抗肿瘤免疫反应之间的新联系。“我们在很多肿瘤模型中都发现:用抗生素处理小鼠,使小鼠体内某些细菌耗尽,肝脏免疫细胞组成也相应发生改变,间接影响肝脏肿瘤生长,”主持这项研究的Tim Greten博士说,“这为癌症治疗开启了一个新天地。”

  尽管许多实验室都报道过肠道微生物群与癌症之间的关联研究,但关于肠道细菌对肝癌形成的作用仍知之甚少。

  为了研究肠道细菌是否影响肝脏肿瘤,Greten博士和他的团队对三种肝癌小鼠模型开展了一系列实验。当使用抗生素“鸡尾酒”耗尽肠道细菌后,小鼠肝脏肿瘤越来越小,肝脏转移也随之减少。

  为什么肠道细菌耗尽能抑制小鼠肝脏肿瘤生长呢?

  研究人员检查了肝脏中的免疫细胞,抗生素处理使小鼠肝脏中NKT(recruited natural killer)细胞数量增加。接下来,他们在三种小鼠模型体内证明,抗生素处理导致的肿瘤生长减缓依赖于这些NKT细胞。

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  什么因素导致了肝脏中NKT细胞的积累?肝脏毛细血管内壁细胞表达的CXCL16蛋白水平升高引发了NKT细胞积累。

  “我们不禁发问,为什么抗生素让小鼠的内皮细胞产生更多CXCL16蛋白?”Greten博士说。“这是一个关键的疑点。当我们发现胆汁酸(bile acids)可以控制CXCL16蛋白的表达后,一切都明了了。”

  胆汁酸是肝脏分泌的一种帮助分解脂肪的消化液,肠道共生菌可以介导初级胆汁酸(primary BA)为次级胆汁酸(secondary BA)代谢,来自肠道的血液经过肝脏,为肝脏带来肠道细菌代谢产物,这部分血液占肝脏血液供应的70%,肝脏胆汁酸平衡受肠道细菌代谢影响。

  研究人员发现初级胆汁酸上调CXCL16表达,次级胆汁酸抑制CXCL16表达。用万古霉素(vancomycin)消灭小鼠肠道中的革兰氏阳性菌(介导初级胆汁酸到次级胆汁酸代谢细菌)明显提高了NKT细胞积累,并抑制小鼠肝脏肿瘤生长。

  “我们喂小鼠吃不同胆汁酸或在小鼠肠道内定植胆汁酸代谢细菌,发现这样也可以改变NKT细胞数量,调控肝脏肿瘤。”因此,肠道菌群变化能影响肝脏免疫细胞功能。最后,研究人员还发现,Clostridium scindens梭状芽孢杆菌,是控制CXCL16表达、NKT细胞积累和肝脏肿瘤生长的调控者之一。

  Greten博士解释:“我们知道许多研究证明肠道细菌与免疫反应之间有联系。这项研究的重要意义在于,我们不仅识别了一种新的相关性,而且确定了细菌影响肝脏免疫应答的完整机制。同时,我们注意到,在人类肝脏中,胆汁酸也能控制CXCL16表达。尽管这些还是初步结果,但本研究所描述的新机制很可能用于肝癌患者治疗。”

  2018年3月23日,仑伐替尼(Lenvanix)已在日本获批用于不可切除的肝细胞癌(HCC)患者的一线治疗。

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